Amsterdam, 1642. Sur l'insistance de Saskia, son épouse enceinte, Rembrandt, célèbre peintre hollandais alors au sommet de son art et de sa gloire, accepte avec réticence une commande, un portrait de groupe de la milice civile d'Amsterdam. Ce tableau, “La Ronde de nuit”, deviendra l'une de ses oeuvres les plus marquantes. En travaillant sur le projet, Rembrandt prend bientôt conscience de l'existence d'une conspiration : les puissants marchands d'Amsterdam manoeuvrent dans l'ombre pour s'assurer avantages et pouvoir dans ce qui est à l'époque la ville la plus riche du monde occidental.

J.D. est un jeune médecin qui débute sa carrière dans l'hôpital du Sacré-Coeur. Il vit avec son meilleur ami Turk, qui lui est chirurgien dans le même hôpital. Très vite, Turk tombe amoureux d'une infirmière Carla. Elliot entre dans la bande. C'est une étudiante en médecine quelque peu surprenante. Le service de médecine est dirigé par l'excentrique Docteur Cox alors que l'hôpital est géré par le diabolique Docteur Kelso. A cela viennent s'ajouter plein de personnages hors du commun : Todd le chirurgien obsédé, Ted l'avocat dépressif, le concierge qui trouve toujours un moyen d'embêter JD... Une belle galerie de personnage !

Camille Preaker est une journaliste qui retourne dans sa ville d'origine pour enquêter sur les meurtres de deux adolescentes.